DƯỢC LỰC HỌC:

Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau

Mã ATC: N02B E51

Acetaminophen là thuốc giảm đau và hạ sốt.

Codein phosphat là thuốc giảm đau opioid.

Acetaminophen (tên khác: paracetamol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, có tác dụng giảm đau bằng cách ngăn chặn sự phát sinh xung động gây đau ở ngoại vi. Thuốc có tác dụng hạ sốt bằng cách ức chế trung khu điều nhiệt vùng dưới đồi. Acetaminophen là thuốc giảm đau – hạ sốt có thể thay thế aspirin, tuy vậy acetaminophen không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau, acetaminophen có tác dụng giảm đau hạ sốt tương tự như aspirin. Acetaminophen làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Acetaminophen, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid – base, không gây kích ứng, viêm trợt hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat. Acetaminophen chuyển hóa chủ yếu qua phản ứng liên hợp sulfat và glucuronid. Một lượng nhỏ chuyển thành chất chuyển hóa độc, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). NAPQI được khử độc bằng glutathion và đào thải vào nước tiểu và/hoặc mật. Khi chất chuyển hóa không được liên hợp với glutathion sẽ gây độc cho các tế bào gan và gây hoại tử tế bào. Acetaminophen thường an toàn khi dùng với liều điều trị, vì lượng NAPQI được tạo thành tương đối ít và glutathion tạo thành trong tế bào gan đủ liên hợp với NAPQI. Tuy nhiên, khi dùng quá liều hoặc đôi khi với liều thường dùng ở một số người nhạy cảm (như suy dinh dưỡng, hoặc tương tác thuốc, nghiện rượu, cơ địa di truyền), nồng độ NAPQI có thể tích lũy gây độc cho gan.

Codein là một thuốc giảm đau trung ương có tác dụng yếu. Codein có tác dụng thông qua các thụ thể µ opioid, mặc dù vậy codein có ái lực thấp đối với các thụ thể này và tác dụng giảm đau của thuốc có được là do codein được chuyển hóa thành morphin. Codein, đặc biệt khi phối hợp với các thuốc giảm đau khác như acetaminophen, đã được chứng minh là có hiệu quả trong giảm đau do cảm thụ thần kinh cấp tính.

DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Acetaminophen được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 30-60 phút sau khi uống. Acetaminophen được phân bố trong hầu hết trong các mô của cơ thể. Acetaminophen qua nhau thai và hiện diện trong sữa mẹ. Gắn kết với protein huyết tương không đáng kể với nồng độ điều trị thông thường nhưng gắn kết sẽ tăng khi nồng độ tăng. Thời gian bán hủy của acetaminophen thay đổi từ khoảng 1 đến 3 giờ. Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu ở gan và bài tiết trong nước tiểu chủ yếu dưới dạng liên hợp glucuronid (60-80%) và liên hợp sulphat (20-30%). Dưới 5% được bài tiết dưới dạng acetaminophen không đổi. Một phần nhỏ (dưới 4%) được chuyển hóa thông qua hệ thống cytochrom P450.

Codein và muối của nó được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sau khi uống, nồng độ đỉnh codein phosphat trong máu đạt được sau 1 giờ. Codein bị chuyển hoá ở gan bởi khử methyl tạo thành morphin, norcodein và những những chất chuyển hóa khác như normorphin và hydrocodon. Sự chuyển hóa thành morphin gián tiếp chịu tác dụng của cytochrom P₄₅₀ isoenzym CYP2D6 và tác dụng này rất khác nhau do ảnh hưởng của cấu trúc gen.

Codein và sản phẩm chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua thận và nước tiểu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic. Thời gian bán thải là 3 – 4 giờ sau khi uống hoặc tiêm bắp. Codein qua được nhau thai và phân bố vào sữa mẹ.

CHỈ ĐỊNH:

Tydol Codeine được chỉ định cho bệnh nhân trên 12 tuổi để giảm đau cấp tính ở mức độ trung bình khi các thuốc giảm đau khác như acetaminophen hay ibuprofen (đơn độc) không có tác dụng, ví dụ: đau đầu, đau nửa đầu, đau bụng kinh, đau răng, đau sau phẫu thuật, đau do thần kinh, đau do chấn thương, đau trong thấp khớp.

CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG:

Cách dùng: Dùng đường uống, uống với nước.

Liều dùng:

Khoảng thời gian điều trị giảm đau nên giới hạn dưới 3 ngày và trong trường hợp không đạt được hiệu quả giảm đau, bệnh nhân/người chăm sóc bệnh nhân nên đến gặp bác sỹ để được tư vấn.

Người lớn:

1 hoặc 2 viên mỗi 4-6 giờ với liều tối đa là 8 viên trong thời gian 24 giờ.

Trẻ em từ 12-18 tuổi:

1 hoặc 2 viên mỗi 6 giờ với liều tối đa là 8 viên trong thời gian 24 giờ.

Liều dùng của codein tùy thuộc vào khối lượng cơ thể (0,5-1 mg/kg).

Trẻ em dưới 12 tuổi:

Tydol Codeine không được khuyến cáo để điều trị giảm đau do nguy cơ ngộ độc opioid bởi các thay đổi không thể dự đoán trước trong quá trình chuyển hóa codein thành morphin (xem phần Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng thuốc).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

• Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Suy hô hấp, bệnh gan, thiếu G6PD.
• Phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú (xem phần Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú).
• Những bệnh nhân mang gen chuyển hóa thuốc qua CYP2D6 siêu nhanh.
• Không dùng thuốc này cho trẻ em dưới 12 tuổi.
• Trẻ em từ 0 đến 18 tuổi vừa thực hiện thủ thuật cắt amiđan và/hoặc nạo V.A để điều trị hội chứng ngưng thở khi ngủ liên quan đến tắc nghẽn đường thở do các bệnh nhân này có nguy cơ cao xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng và đe dọa tính mạng (xem phần Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng thuốc).

LƯU Ý VÀ THẬN TRỌNG:

• Không nên dùng chung với thuốc khác chứa acetaminophen.
• Sử dụng kéo dài và liều cao acetaminophen có thể gây thương tổn tế bào gan.
• Thận trọng cho người bệnh đường hô hấp như hen phế quản, người có tiền sử nghiện thuốc.

Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng thuốc chứa hoạt chất acetaminophen:

Bác sỹ cần cảnh báo bệnh nhân về các dấu hiệu của phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Steven-Johnson (SJS), hội chứng hoại tử da nhiễm độc (TEN), hay hội chứng Lyell, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP).

Thận trọng và cảnh báo đặc biệt khi sử dụng thuốc chứa hoạt chất codein:

Chuyển hóa qua CYP2D6:

• Codein được chuyển hóa thành morphin (chất chuyển hóa có hoạt tính) qua enzym gan CYP2D6 tại gan. Nếu thiếu hụt một phần hoặc toàn bộ enzym này, bệnh nhân sẽ không đạt được hiệu quả điều trị phù hợp. Ước tính có đến 7% dân số da trắng có thể thiếu hụt enzym này. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân mang gen chuyển hóa mạnh hoặc siêu nhanh, sẽ tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại do ngộ độc opioid ngay cả ở liều kê đơn thường dùng. Những bệnh nhân này có khả năng chuyển hóa codein thành morphin nhanh hơn, dẫn đến nồng độ morphin trong huyết thanh cao hơn so với dự kiến.
• Các triệu chứng thường gặp của ngộ độc opioid bao gồm rối loạn ý thức, buồn ngủ, thở nông, co đồng tử, buồn nôn, nôn, táo bón và chán ăn. Trong các trường hợp nghiêm trọng, có thể xuất hiện các triệu chứng của suy giảm tuần hoàn và hô hấp, có thể đe dọa tính mạng và rất hiếm khi gây tử vong.
• Tỉ lệ ước tính người mang gen chuyển hóa thuốc qua CYP2D6 siêu nhanh trong các chủng tộc khác nhau được tóm tắt trong bảng dưới đây:

Bệnh nhân suy giảm chức năng hô hấp:

Codein không được khuyến cáo sử dụng ở những trẻ em có suy giảm chức năng hô hấp, bao gồm rối loạn thần kinh cơ, bệnh lý nặng về tim hoặc hô hấp, nhiễm trùng đường hô hấp trên và phổi, đa chấn thương hay vừa trải qua phẫu thuật lớn. Các yếu tố này có thể làm trầm trọng hơn các triệu chứng của ngộ độc morphin.

Sử dụng sau phẫu thuật cho trẻ em:

Đã có báo cáo trong các y văn được công bố rằng việc sử dụng codein được dùng sau phẫu thuật cho trẻ em vừa thực hiện thủ thuật cắt amiđan và/hoặc nạo V.A để điều trị hội chứng ngưng thở khi ngủ liên quan đến tắc nghẽn đường thở có thể gây ra các phản ứng có hại hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng, thậm chí tử vong. Tất cả bệnh nhân nhi này đều sử dụng codein trong mức liều quy định, tuy nhiên, đã có bằng chứng cho thấy những trẻ này mang gen chuyển hóa codein sang morphin mạnh hoặc siêu nhanh.

• Do nguy cơ suy hô hấp, chỉ sử dụng các thuốc chứa codein để giảm đau cấp tính ở mức độ trung bình cho trẻ trên 12 tuổi khi các thuốc giảm đau khác như acetaminophen và ibuprofen không có hiệu quả.
• Codein chỉ nên được sử dụng ở liều thấp nhất mà có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất.
• Không khuyến cáo sử dụng codein cho trẻ em có các vấn đề liên quan đến hô hấp (Ví dụ: khó thở hoặc thở khò khè khi ngủ…).

Thời kỳ mang thai:

Chống chỉ định cho phụ nữ có thai.

Thời kỳ cho con bú:

Tydol Codeine không được khuyến cáo dùng cho phụ nữ đang cho con bú (xem phần Chống chỉ định).

Ở liều điều trị thông thường, codein và chất chuyển hóa có hoạt tính có thể có mặt trong sữa mẹ ở liều rất thấp và dường như không gây ảnh hưởng bất lợi đến trẻ bú mẹ. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân là người mang gen chuyển hóa thuốc qua CYP2D6 siêu nhanh, morphin (chất chuyển hóa có hoạt tính của codein) có thể có trong sữa mẹ với nồng độ cao hơn và trong những trường hợp rất hiếm gặp, có thể dẫn đến các triệu chứng ngộ độc opioid ở trẻ sơ sinh, có thể gây tử vong.

Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc:

Thận trọng cho người lái tàu xe, vận hành máy móc, người làm việc trên cao và các trường hợp khác vì thuốc này có thể gây buồn ngủ.

TƯƠNG TÁC THUỐC:

Salicylat và NSAID: Dùng đồng thời kéo dài acetaminophen và salicylat hay các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ lên thận.

Coumarin: Liều cao acetaminophen lặp đi lặp lại làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân đang dùng warfarin và các dẫn xuất coumarin khác. Theo dõi sự đông máu và các biến chứng chảy máu là cần thiết.

Cloramphenicol: Acetaminophen có thể làm chậm sự thải trừ cloramphenicol, dẫn đến nguy cơ tăng độc tính.

Diflunisal: Diflunisal có thể làm tăng 50% nồng độ trong huyết tương của acetaminophen.

Thuốc kháng cholinergic: Dùng đồng thời codein và các tác nhân kháng cholinergic có thể làm tăng nguy cơ táo bón nặng và/hoặc bí tiểu. Các thuốc làm giảm quá trình làm rỗng dạ dày, có thể làm giảm sự hấp thu của acetaminophen.

Colestyramin: Colestyramin làm giảm sự hấp thu của acetaminophen nếu uống acetaminophen trong vòng một giờ.

Propanthelin: Việc giảm quá trình làm rỗng dạ dày có thể làm giảm sự hấp thu của acetaminophen.

Rifampicin: Dùng đồng thời có thể làm tăng khả năng nhiễm độc acetaminophen.

Rượu: Codein có thể làm tăng tác dụng của rượu và khả năng gây độc của acetaminophen có thể tăng lên do dùng đồng thời.

Metoclopramid: Codein có thể đối kháng tác dụng của metoclopramid trên nhu động ruột. Hấp thu acetaminophen được tăng lên bởi các loại thuốc làm tăng quá trình làm rỗng dạ dày.

Thuốc giảm đau opioid: Dùng đồng thời codein và chất chủ vận opioid khác thường không thích hợp do hiệp lực ức chế hệ thần kinh trung ương, ức chế hô hấp và hạ huyết áp có thể xảy ra. Thuốc giảm đau gây ngủ có thể làm giảm quá trình làm rỗng dạ dày và do đó làm giảm sự hấp thu acetaminophen.

Thuốc an thần, thuốc giảm đau, thuốc ngủ, thuốc mê toàn thân và ức chế thần kinh trung ương: Codein có thể làm tăng tác dụng của các loại thuốc này. Dùng đồng thời các thuốc an thần có thể làm tăng tác dụng ức chế hô hấp của codein.

Barbiturat và thuốc chống động kinh: Khả năng gây độc của acetaminophen có thể tăng lên do dùng đồng thời với các tác nhân cảm ứng enzym như rượu, barbiturat hay thuốc chống động kinh (như phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, topiramat).

Zidovudin: Khi dùng đồng thời với zidovudin, tăng xu hướng giảm bạch cầu hoặc nhiễm độc gan có thể tiến triển. Cần phải tránh sự kết hợp acetaminophen/codein và zidovudin đặc biệt thường xuyên hoặc nhiều liều. Nếu dùng đồng thời acetaminophen và zidovudin thì nên theo dõi lượng bạch cầu và kiểm tra chức năng gan, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị suy dinh dưỡng.

Thuốc trị tiêu chảy, ức chế nhu động ruột (bao gồm cao lanh, pectin, loperamid): Dùng đồng thời các thuốc này với codein có thể làm tăng nguy cơ táo bón nặng.

Thuốc ức chế monoamin oxidase: Các thuốc ức chế MAO không chọn lọc có thể làm tăng tác dụng của các thuốc opioid, dẫn đến sự lo lắng, bối rối và suy hô hấp đáng kể. Các phản ứng nặng và đôi khi gây tử vong đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc ức chế MAO và pethidin.

Không nên dùng codein cho bệnh nhân đang dùng ức chế MAO không chọn lọc hoặc trong vòng 10 ngày sau khi ngưng điều trị. Do không biết liệu có một sự tương tác giữa thuốc ức chế MAO chọn lọc (các thuốc ức chế thuận nghịch monoamin oxidase A) và codein, cần thận trọng với sự kết hợp thuốc này.

Thuốc chống tăng huyết áp: Tác dụng hạ huyết áp của thuốc chống tăng huyết áp có thể tăng khi dùng đồng thời với codein và dẫn đến hạ huyết áp thế đứng.

Thuốc chẹn thần kinh cơ: Codein có thể làm tăng tác động của các thuốc chẹn thần kinh cơ dẫn đến tăng ức chế hô hấp.

Flucloxacilin: Dùng đồng thời flucloxacilin với acetaminophen có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa, đặc biệt là ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ suy giảm glutathion, chẳng hạn như nhiễm khuẩn huyết, suy dinh dưỡng hoặc nghiện rượu mạn tính.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN:

Ở liều khuyến cáo, acetaminophen có thể gây ra các tác dụng không mong muốn sau:

Phản ứng dị ứng: Hiếm gặp nhưng có thể bao gồm phát ban da, sốt do thuốc, tổn thương niêm mạc.

Hệ thần kinh trung ương: Buồn ngủ, chức năng thần kinh bị suy giảm.

Hệ tiêu hóa: Hoại tử gan mạn tính ở bệnh nhân dùng acetaminophen ở liều điều trị hàng ngày trong khoảng một năm, và tổn thương gan sau khi uống hàng ngày lượng quá lớn trong thời gian ngắn hơn. Viêm tụy cấp.

Hệ tim mạch: Viêm cơ tim nhiễm độc.

Máu: Loạn tạo máu bao gồm hội chứng methaemoglobin huyết, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết và mất bạch cầu hạt, nhưng những tác dụng này không nhất thiết có liên quan đến acetaminophen.

Hệ tiết niệu: Độc tính trên thận sau liều điều trị của acetaminophen là ít gặp, nhưng hoại tử nhú đã được báo cáo sau khi dùng kéo dài.

Khác: Hầu hết các báo cáo về phản ứng có hại liên quan đến quá liều thuốc. Trường hợp rất hiếm gặp phản ứng da đã được báo cáo.

Các tác dụng phụ của việc điều trị opioid đã được báo cáo bao gồm:

Phản ứng dị ứng (có thể do giải phóng histamin): Phát ban, nổi mề đay, khó thở, tăng tiết mồ hôi, mặt đỏ hoặc đỏ bừng.

Hệ thần kinh trung ương: Lú lẫn, buồn ngủ, chóng mặt, hoa mắt, thay đổi tâm trạng, ảo giác, kích thích thần kinh trung ương (bồn chồn/phấn khích), co giật, trầm cảm, nhức đầu, khó ngủ, hay gặp ác mộng, tăng áp lực nội sọ, dung nạp hoặc phụ thuộc thuốc.

Hệ tiêu hóa: Táo bón, kích ứng tiêu hóa, co thắt đường mật, buồn nôn, nôn, chán ăn, khô miệng, liệt ruột hoặc phình đại tràng nhiễm độc.

Hệ tim mạch: Nhịp tim chậm, đánh trống ngực, hạ huyết áp.

Thị giác: Nhìn mờ hoặc song thị

Hệ tiết niệu: Co thắt niệu quản, có tác dụng chống bài niệu.

Khác: Run rẩy, mệt mỏi bất thường hoặc suy nhược, khó chịu, co đồng tử, hạ thân nhiệt.

Ngừng thuốc: Ngừng thuốc đột ngột gây ra hội chứng cai thuốc. Các triệu chứng có thể bao gồm run, mất ngủ, buồn nôn, nôn, ra mồ hôi và nhịp tim tăng, nhịp thở tăng và huyết áp tăng. Sự dung nạp thuốc giảm đi nhanh chóng sau khi ngừng do đó, một liều dung nạp trước đó có thể chứng minh gây tử vong.

Sử dụng kéo dài thường xuyên codein gây nghiện, và các triệu chứng bồn chồn và bị kích thích có thể xảy ra khi ngừng điều trị sau đó.

Sử dụng kéo dài các thuốc giảm đau đầu có thể làm cho chứng đau đầu nặng hơn.

QUÁ LIỀU VÀ XỬ TRÍ:

Triệu chứng quá liều acetaminophen: Buồn nôn, ói mửa, chán ăn, xanh xao, đau bụng.

Dùng quá liều acetaminophen có thể gây suy gan. Dùng liều quá cao, trên 10 g ở người lớn (liều thấp hơn ở người nghiện rượu) và trên 150 mg/kg thể trọng ở trẻ em, dùng liều đơn có thể gây phân hủy tế bào gan đưa đến hoại tử hoàn toàn và không hồi phục, nhiễm toan chuyển hóa, bệnh lý não dẫn đến hôn mê hoặc tử vong.

Xử trí quá liều acetaminophen:

Chẩn đoán sớm rất quan trọng trong điều trị quá liều acetaminophen. Khi nhiễm độc nặng, điều quan trọng là phải điều trị hỗ trợ tích cực.

Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.

Dùng thuốc giải độc N-acetylcystein dạng uống hoặc tiêm tĩnh mạch

triệu chứng quá liều của codein phosphat: Suy hô hấp, lơ mơ dẫn đến trạng thái đờ đẫn hoặc hôn mê. Mềm cơ, da lạnh và ẩm, đôi khi mạch chậm và hạ huyết áp. Trong trường hợp nặng: ngừng thở, truỵ mạch, ngừng tim và có thể tử vong.

Xử trí quá liều codein phosphat: phải phục hồi hô hấp bằng cách cung cấp dưỡng khí và hô hấp hỗ trợ kiểm soát. Chỉ định naloxon ngay bằng đường tiêm tĩnh mạch trong trường hợp nặng.

CÁC DẤU HIỆU CẦN LƯU Ý VÀ KHUYẾN CÁO:

Không dùng quá liều chỉ định