Tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh viêm gan B có liên quan giữa sự tồn tại và nhân lên của virus. Ức chế virus bằng liệu pháp kháng virus đã được chứng minh mang lại hiệu quả trên lâm sàng. Một vài nhóm bệnh nhân đặc biệt nhiễm VGB cần được chú ý hơn. Trong bài báo cáo ngắn này đưa ra quy trình quản lý tối ưu nhóm bệnh nhân đặc biệt dựa theo Hiệp hội Gan mật Châu Âu 2017 về Hướng dẫn thực hành lâm sàng quản lý viêm gan virus B.

Lời mở đầu

Theo ước tính hiện nay có 350 triệu cá thể nhiễm virus VGB trên toàn thế giới ^{(1, 2)}. Mỗi năm, có khoảng 1 triệu người tử vong do bệnh gan giai đoạn cuối có liên quan tới viêm gan B và các biến chứng của nó ^{(3, 4)}. Quá trình tiến triển của VGB khác nhau, có thể từ tình trạng viêm gan B mạn không hoạt động chuyển sang tiến triển, xơ gan hoặc xuất hiện các biến chứng của xơ gan như tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC).

Mục đích của báo cáo ngắn gọn này là tóm tắt Cập nhật Hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPGs) của EASL 2017 kèm các khuyến nghị cho quản lý tối ưu các nhóm bệnh nhân đặc biệt nhiễm HBV.

Ngăn ngừa tái phát VGB sau ghép gan

Tái phát VGB sau ghép gan dẫn đến viêm gan tiến triển có thể dẫn đến mất mảnh ghép và thậm chí tử vong ^(5-7). Điều trị phối hợp các thuốc Nucleot(s)ide (Nas) và Globulin miễn dịch (HBIG) mang lại hiệu quả cải thiện lâm sàng sau ghép gan ^(5-10). Entecavir (ETV) hoặc Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) phối hợp HBIG giảm nguy cơ nhiễm trùng mảnh ghép xuống <5% ^(1,8). HBIG thường được dùng để duy trì nồng độ anti HBs từ 50-100IU/L. Tuy nhiên việc lựa chọn tối ưu liều lượng và thời gian sử dụng HBIG vẫn chưa rõ ràng. Một vài nghiên cứu đã đưa ra phác đồ sử dụng ngắn hạn HBIG hoặc không sử dụng HBIG có thể được cân nhắc trên những bệnh nhân có HBVDNA âm tính tại thời điểm ghép ⁽⁸⁾. Mặt khác, NA và HBIG được chỉ định điều trị trọn đời cho những bệnh nhân HBVDNA dương tính, HBeAg (+), bệnh nhân có đồng nhiễm HDV hoặc HIV và bị HCC ^(8-10). Chức năng thận cần được theo dõi thường xuyên trên những bệnh nhân ghép gan do sử dụng đồng thời ức chế calcineurin.

Tái hoạt động virus VGB là nguy cơ cao trên nhóm bệnh nhân nhận gan từ người có nhiễm HBV trong quá khứ. Khuyến cáo dự phòng NA suốt đời trên những nhóm người nhận này.

Quản lý nhóm bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan D

Bệnh nhân viêm gan B mạn nên được tầm soát kiểm tra HDV, HCV, HAV… HDV thường chiếm ưu thế trong viêm gan B mạn tính và là đồng nhiễm HDV. Hiện nay, điều trị Pegylated interferon alpha (PegIFNa) trong 48 tuần là thuốc duy nhất có tác dụng chống lại hoạt động HDV mạn tính. Đáp ứng virus khoảng 17-47% (trung bình 25%) ⁽¹⁾ và tỷ lệ tái phát > 50% ^{(1, 11)}. Do đó theo dõi RNA HDV lâu dài cần được làm cho tất cả các bệnh nhân điều trị. Thực tế, mất HBsAg xuất hiện khoảng 10% trên các bệnh nhân được theo dõi. Không có dữ liệu rõ ràng cho thấy có sự khác biệt giữa liệu pháp dài hạn (96 tuần) và ngắn hạn (48 tuần). NA không ảnh hưởng đáng kế đến nồng độ HDV RNA. Điều trị NA được khuyến cáo cho bệnh nhân đồng nhiễm với viêm gan B mạn giai đoạn tiến triển (HBVDNA > 2000IU/ml) để ức chế những bản HBV nhân lên còn xót lại. Điều trị PegIFNa không được khuyến cáo trên đối tượng đồng nhiễm có xơ gan mất bù và nên được đánh giá LT.

Nhóm bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C

Trên nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV làm đẩy nhanh tiến triển bệnh và tăng nguy cơ HCC. Tỷ lệ đáp ứng virus với liệu pháp kháng virus không có sự khác biệt giữa nhóm VGC mạn có hoặc không kèm nhiễm HBV ⁽¹²⁾. Trong và sau quá trình điều trị DAAs có nguy cơ tái hoạt HBV. Tuy nhiên các dấu hiệu lâm sàng của sự tái hoạt cũng chưa được nghiên cứu rõ ràng. Bệnh nhân có HBsAg (+) nên cân nhắc phối hợp NA để dự phòng tái hoạt động HBV cho đến sau 12 tuần điều trị DAA. Những BN từng nhiễm HBV cần được theo dõi HBV tái hoạt động trong suốt quá trình điều trị DAA.

Nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HIV

Đồng nhiễm HIV làm tăng nguy cơ tiến triển xơ hóa, xơ gan và HCC. Hướng dẫn quản lý bệnh nhân nhiễm HIV đề nghị bắt đầu dùng thuốc kháng virus (ART) ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV ⁽¹³⁾. TAF và TDF có hoạt tính chống lại cả virus HIV và HBV. Do đó nên tránh việc ngừng TDF hoặc TAF có trong ART do tăng nguy cơ viêm gan nặng hoặc mất bù do tái hoạt HBV. Độc tính của thuốc cần được theo dõi sát trong suốt quá trình sử dụng ART. Liệu pháp đơn trị liệu TDF và TAF có thể dẫn đến đột biến kháng thuốc HIV.

Nhiễm viêm gan B cấp

Trên 95% trường hợp người lớn sẽ hồi phục về mặt lâm sàng và virus học mà không cần điều trị bằng thuốc kháng virus. Nhưng cũng có một nhóm biểu hiện viêm gan tối cấp gây đe dọa tính mạng. Đặc điểm của viêm gan B tối cấp hoặc nặng là tình trạng rối loạn đông máu INR >1,5; các triệu chứng kéo dài > 4 tuần, hoặc có kèm dấu hiệu suy gan cấp. Mục tiêu điều trị chính trên nhóm bệnh nhân viêm gan B cấp là dự phòng được nguy cơ dẫn đến suy gan cấp và bán cấp. Liệu pháp kháng virus trên những bệnh nhân này giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như giảm triệu chứng bệnh và giảm nguy cơ tiến triển mạn tính ^{(1, 2)}. Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng liệu pháp kháng virus sớm có thể ngăn ngừa tiến triển thành suy gan cấp tính hoặc tủ vong ^{(2, 14)}. Điều trị thuốc kháng virus không làm tăng nguy cơ mạn tính.

Phụ nữ có thai

Khuyến cáo mạnh mẽ cần sàng lọc các marker VGB trong 3 tháng cuối của thai kỳ. Kế hoạch hóa gia đình cần được thảo luận với phụ nữ có HBV ở độ tuổi sinh đẻ. Trước khi bắt đầu liệu pháp kháng virus HBV, phụ nữ có thai và người chồng của cô ấy nên được thông báo về thông tin dữ liệu an toàn khi sử dụng thuốc HBV. TDF nên được lựa chọn do tính an toàn và khả năng đề kháng tốt ⁽¹⁵⁾. Không có dữ liệu thỏa đáng về sử dụng LAM, ADV và ETV. Peg-IFNa là chống chỉ định trong quá trình mang thai.

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, không có xơ hóa gan tiến triển và kế hoạch mang thai có thể trì hoãn điều trị liệu pháp kháng virus cho đến khi đứa trẻ ra đời. Ở những phụ nữ có tiến triển xơ hóa và quyết định mang thai, TDF cần được bắt đầu sớm và duy trì. Liệu pháp PegIFNa có thể được cân nhắc trong một số trường hợp. Nếu người phụ nữ có thai ngoài ý muốn trong quá trình điều trị kháng virus HBV, chỉ định điều trị nên được đánh giá lại ^{(2, 15)}.

Kết hợp HBIG và vaccin HBV làm giảm tỷ lệ lây truyền chu sinh. Tuy nhiên, sự kết hợp này thường thất bại ở những thai phụ có HBeAg (+) có HBV DNA cao (>200.000 IU/ml). Việc dự phòng TDF được ưu tiên sử dụng trong 3 tháng cuối của thai kỳ. Khoảng thời gian dùng để dự phòng HBV chưa được biết đến nhiều, có thể dừng ngay sau khi sinh em bé hoặc sau 3 tháng sau sinh ⁽¹⁶⁾.

Tính an toàn của liệu pháp kháng virus trong thời gian cho bé bú vẫn chưa rõ ràng. Việc bú mẹ trực tiếp có thể cân nhắc chống chỉ định trên những bà mẹ có HBsAg dương tính, và thậm chí HBsAg có thể được tìm thấy trong sữa mẹ. Trong thực tế, TDF vẫn được tìm thấy trong sữa mẹ, nhưng nồng độ rất thấp.

Nhóm bệnh nhân có điều trị hóa chất hoặc liệu pháp ức chế miễn dịch

Nguy cơ tái hoạt động HBV có thể cao trong nhóm bệnh nhân có HBsAg dương tính và nhóm bệnh nhân từng nhiễm HBV (HBsAg âm tính, antiHBc dương tính) có điều trị hóa chất/ thuốc ức chế miễn dịch ⁽¹⁾. Vì vậy tất cả những đối tượng điều trị hóa chất/ thuốc ức chế miễn dịch cần được kiểm tra xét nghiệm HBV trước khi điều trị. Nên tiêm vaccine HBV cho bệnh nhân đã âm tính với HBV. Tiêm phòng sử dụng liều và ngắn hạn để đạt được đáp ứng antiHBs. Các bệnh nhân có HBsAg dương tính cần được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa để chẩn đoán giai đoạn nhiễm HBV. Tất cả bệnh nhân này nên bắt đầu với TAF, TDF hoặc ETV khi điều trị hoặc điều trị dự phòng. Những bệnh nhân không bị viêm gan B mạn tính cần tiếp tục điều trị dự phòng NA 12-18 tháng sau khi dừng liệu pháp hóa chất/ thuốc ức chế miễn dịch. Các xét nghiệm men gan, chức năng gan, HBVDNA cần được làm mỗi 3-6 tháng trong suốt quá trình điều trị dự phòng và trong vòng 12-24 tháng sau khi dừng NA^{( 1, 2, 14, 17, 18)}.

Nguy cơ tái hoạt HBV ở bệnh nhân đã từng nhiễm HBV khác nhau khá nhiều dựa trên tình trạng virus học (HBVDNA dương tính), bệnh lý tiềm tàng (ulympho), loại hóa chất điều trị (rituximab) và thời gian điều trị hóa chất/ thuốc ức chế miễn dịch. Các trường hơp cần được điều trị bằng Rituximab hoặc trải qua ghép tế bào gốc, ghép tạng, cần dự phòng kháng virus ^{(2, 19)}. Đối tượng có nguy cơ tái hoạt HBV vừa hoặc thấp khuyến khích điều trị dự phòng. Theo dõi HBsAg và HBVDNA mỗi 3 tháng trong và sau khi điều trị hóa chất/ thuốc ức chế miễn dịch, bắt đầu điều trị khi phát hiện HBVDNA trong huyết thanh hoặc chuyển đảo HBsAg ^(1,2,14,19).

Nhóm bệnh nhân chạy thận và sau ghép thận

Nhiễm HBV thường gặp hơn ở các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính có lọc thận và ở những người sau ghép thận ^(1,2). Nhiễm HBV gây gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể ở bệnh nhân ^(1,2). Do đó tất cả bệnh nhân chạy thận và ghép thận cần được kiểm tra các marker VGB. Dùng liều cao, ngắn hạn cho các bệnh nhân có xét nghiệm âm tính với HBV ^{(20, 21)}. Các bệnh nhân có HBsAg (+) cần được chuyển tới chuyên khoa để chấn đoán và xác định giai đoạn nhiễm VGB. Cần điều trị NA cho các bệnh nhân VGB mạn tính có chạy thận. ETV được khuyến cáo điều trị khởi đầu. TAF cũng được chỉ định cho bệnh nhân VGB chưa từng điều trị thuốc kháng virus hoặc có tiền sử VGB mạn kháng thuốc. Liều Nas nên được điều chỉnh dựa theo mức lọc cầu thận (eGFR). Không cần chỉnh liều TAF nếu eGFR >15ml/phút ^{(2, 22)}.

Tất cả những người nhận trong ghép thận dương tính cần được nhận thuốc kháng virus để dự phòng hoặc điều trị. ETV được ưu tiên hơn trong nhóm BN chưa từng điều trị NA. TAF có thể được sử dụng ở bệnh nhân chưa điều trị NA và Bn sau ghép có tiền sử kháng thuốc. TDF có thể cân nhắc chỉ trong trường hợp BN có kháng NA mà không có TAF. Dự phòng NA hoặc điều trị nên được sử dụng lâu dài. Việc điều trị kéo dài NA đã được chỉ ra giúp giảm các biến chứng liên quản đến HBV và tăng tỷ lệ sống còn. Liệu pháp PegIFNa trên bệnh nhân ghép thận là chống chỉ định do tăng nguy cơ thải ghép ^{(2, 22, 23)}.

Người nhận sau ghép thận có tiền sử từng khỏi HBV cần được dự phòng kháng virus hoặc điều trị. Khuyến cáo cần theo dõi nồng độ HBsAg. Nếu xuất hiện chuyển đảo HBsAg, cần bắt đầu điều trị ngay TAF hoặc ETV.

Xét nghiệm chức năng thận cần được theo dõi trong suốt quá trình điều trị thuốc kháng virus. Thay đổi phác đồ điều trị và liều là cần thiết để đảm bảo chức năng thận.

Các biểu hiện ngoài gan

Một vài các biểu hiện ngoài gan đã được báo cáo xuất hiện trên bệnh nhân viêm gan B mạn như viêm mạch, ban xuất huyết, bệnh cryoglobulinemia, viêm đa giác mạc, viêm khớp, viêm cầu thận, bệnh lý thần kinh ngoại biên ^(1,2). Các biểu hiện ngoài gan có thể đáp ứng với điều trị thuốc kháng virus. Điều trị phác đồ Peg IFNa có thể làm xấu hơn các biểu hiện ngoài gan thông qua trung miễn dịch ^{(1, 2)}.

Các kết luận chính của CPG EASL 2017 về quản lý nhóm bệnh nhân đặc biệt bị nhiễm HBV như sau:

– Tất cả các bệnh nhân xơ gan mất bù có HBsAg (+) trong diện chờ ghép tạng cần được điều trị bằng Nas.

– Nên phối hớp NA mạnh và HBIG cho bệnh nhân sau ghép để ngăn ngừa HBV tái phát.

– PegIFNa trong 48 tuần hiện là lựa chọn điều trị cho BN đồng nhiễm HBV/HDV. Điều trị NA cần được xem xét trong quá trình nhân lên HBVDNA.

– DAA có thể là nguyên nhân tái hoạt trên BN đồng nhiễm VGB và VGC. BN có HBsAg (+) cần được cân nhắc điều trị dự phòng NA trong suốt quá trình và sau khi điều trị DAA.

– Những bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV nên bắt đầu ART không cần dựa vào trên số lượng CD4.

– Chỉ có khoảng <5% BN VGB cấp tính suy gan cần điều trị kháng virus và cân nhắc ghép gan.

– Tầm soát marker VGB vào 3 tháng đầu của thai kỳ là khuyến cáo mạnh mẽ.

– Tenofovir Disoproxil Fumarate được khuyến cáo điều trị trên PNCT có VGB mạn với tiến triển xơ hóa.

– TDF nên bắt đầu từ tuần 24-28 của thai kỳ trong trường hợp HBVDNA cao và tiếp tục duy trì 12 tuần sau sinh.

– Tầm soát các Marker VGB trên đối tượng điều trị ức chế miễn dịch hoặc hóa chất. Tất cả bệnh nhân có HBsAg (+) cần được nhận NAs để điều trị cũng như dự phòng.

– Cần tầm soát marker VGB cho các bệnh nhân chạy thận và ghép thận.

– Bệnh nhân chạy thận nhân tạo có HBsAg (+) và người nhận ghép thận dương tính với HBsAg cần được tiếp nhận ETV hoặc TAF để mục đích dự phòng hoặc để điều trị.

– Những BN có biểu hiện ngoài gan của VGB mạn cần thiết được điều trị NA.

Nguồn tham khảo:

1. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167-85. [CrossRef]
2. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017; 67: 370-98. [CrossRef]
3. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the global burden disease study 2013. Lancet 2016; 388: 1081-8. [CrossRef]
4. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507-39. [CrossRef]
5. Mutimer D. Review article: hepatitis B and liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1031-41. [CrossRef] 6. Cholongitas E, Goulis J, Akriviadis E, Papatheodoridis GV. Hepatitis B immunoglobulin and/or nucleos(t)ide analogues for prophylaxis against hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: a systematic review. Liver Transpl 2011; 17: 1176-90. [CrossRef]
6. Roche B, Samuel D. Prevention of hepatitis B virus reinfection in liver transplant recipients. Intervirology 2014; 57: 196-201. [CrossRef]
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. J Hepatol 2016; 64: 433-85. [CrossRef]
8. Fox AN, Terrault NA. The option of HBIG-free prophylaxis against recurrent HBV. J Hepatol 2012; 56: 1189-97. [CrossRef]
9. Wang P, Tam N, Wang H, et al. Is hepatitis B immunoglobulin necessary in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation? A meta-analysis. PLoS One 2014; 9: e104480. [CrossRef]
10. Heidrich B, Yurdaydin C, Kabacam G, et al. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology 2014; 60: 87-97. [CrossRef]
11. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66: 153-94. [CrossRef]
12. European AIDS Clinical Society. Treatment Guidelines 2016; 8: 1.
13. Lampertico, P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal management of hepatitis B virus infection – EASL Special conference. J Hepatol 2015; 63: 1238-53. [CrossRef]
14. Chen HL, Lee CN, Chang CH, et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus. Hepatology 2015; 62: 375-86. [CrossRef]
15. Pan CQ, Duan Z, Dai E, et al. Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load. N Engl J Med 2016; 374: 2324-34. [CrossRef]
16. Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, et al. American gastroenterological association institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015; 148: 215- 9. [CrossRef]
17. Idilman R, Arat M. Evaluation and management of hepatitis B virus infection in hematopoietic stem cell transplantation: before and after transplantation. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9: 641-52. [CrossRef]
18. Mozessohn L, Chan KK, Feld JJ, Hicks LK. Hepatitis B reactivation in HBsAg-negative/HBcAb positive patients receiving rituximab for lymphoma: a meta-analysis. J Viral Hepat 2015: 22: 842-9. [CrossRef]
19. Fabrizi F, Martin P, Messa P. Novel perpectives on the hepatitis B virus vaccine in the chronic kidney disease population. Int J Artif Organs 2015; 38: 625-31.
20. Idilman R, Colantoni A, De Maria N, et al. Impaired antibody response rates after high dose short interval hepatitis B virus vaccination of immunosuppressed individuals. Hepatogastroenterology 2003; 50: 217-21.
21. Cholongitas E, Tziomalos K, Pipili C. Management of patients with hepatitis B in special populations. World J Gastroenterol 2015; 21: 1738-48. [CrossRef]
22. Gajurel K, Stapleton JT. Hepatitis viruses in kidney transplantation. Semin Nephrol 2016; 36: 386-96. [CrossRef]

Tham khảo thêm: https://bit.ly/2ZcrwjM 

Dịch giả:
BS. Đới Ngọc Anh
BSNT Truyền Nhiễm, Khoa Viêm Gan
Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương